Prolaktyna w teście z clonidyną różnicuje przyczyny niskorosłości

Jakie pytania badawcze postawiono?

Badanie kohortowe przeprowadzone przez zespół badaczy z Instytutu Badawczego Polskiej Matki w Łodzi miało na celu ocenę wpływu stymulacji receptorów alfa2-adrenergicznych na wydzielanie prolaktyny (PRL) oraz porównanie różnic w odpowiedzi na tę stymulację u dzieci z prawidłowym wydzielaniem hormonu wzrostu (GH) i z jego niedoborem.

Badaniem objęto 49 dzieci (średni wiek 9,55 ± 3,48 lat) z niskorosłością (wskaźnik odchylenia standardowego wzrostu HSDS < -2,0), które podzielono na dwie grupy: dzieci z idiopatyczną niskorosłością (ISS) wykazujące prawidłowe wydzielanie GH (GHmax ≥ 10 ng/mL w przynajmniej jednym teście stymulacji; n=29) oraz dzieci z niedoborem hormonu wzrostu (GHD) wykazujące obniżone wydzielanie GH (GHmax < 10 ng/mL w obu testach stymulacji; n=20). Większość badanych dzieci znajdowała się w okresie przedpokwitaniowym (stadium 1 wg Tannera), a jedynie siedmioro z nich było we wczesnej fazie dojrzewania (stadium 2 wg Tannera). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem wieku chronologicznego, wieku kostnego, HSDS czy stanu odżywienia (BMI SDS). Jak można było oczekiwać, dzieci z GHD wykazywały znacząco niższe wartości IGF-1 SDS oraz istotnie niższe stężenia GH w kolejnych punktach czasowych podczas testu stymulacyjnego.

Jak przeprowadzono test stymulacji?

U wszystkich uczestników przeprowadzono test stymulacji z użyciem clonidyny (agonisty receptorów alfa2-adrenergicznych) w dawce 0,15 mg/m² powierzchni ciała. Poziomy GH i PRL mierzono na czczo (0 min) oraz w 30., 60., 90. i 120. minucie testu. Dodatkowo wykonano pomiary IGF-1, IGFBP-3, TSH, FT4 i FT3. Badacze wykluczyli z analizy dzieci ze znanymi genetycznymi przyczynami niskorosłości, nieleczoną niedoczynnością tarczycy, chorobami przewlekłymi oraz dwoje dzieci z zespołem przerwania szypuły przysadki (PSIS). Zgodnie z krajowymi zaleceniami, u wszystkich uczestników przeprowadzono dwa testy stymulacyjne (clonidyna i glukagon) w celu zwiększenia wiarygodności diagnostycznej.

Jakie wyniki uzyskano w badaniu?

Wyniki badania wykazały, że podanie clonidyny powodowało znaczący spadek stężenia PRL u wszystkich dzieci już po 30 minutach od podania leku. Jednak dalsza dynamika wydzielania PRL różniła się istotnie między grupami. U dzieci z ISS, po początkowym spadku, następował stopniowy powrót stężenia PRL do wartości wyjściowych, podczas gdy u dzieci z GHD stężenie PRL pozostawało obniżone przez cały czas trwania testu bez istotnej regeneracji. W grupie GHD zaobserwowano dalszy istotny spadek stężenia PRL między 30. minutą a punktami czasowymi 60. i 90. minut, a następnie wartości PRL nie wzrastały znacząco do końca testu. Natomiast w grupie ISS poziom PRL osiągnął najniższą wartość w 30. minucie, ale następnie istotnie wzrósł od 60. minuty, a wartości w 60., 90. i 120. minucie różniły się znacząco od najniższego poziomu i zbliżały się do wartości wyjściowych.

Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami potwierdziła istotny efekt czasu (F(4, 112) = 12,34, p < 0,001) oraz istotną interakcję grupa × czas (szczególnie w 90. minucie, p = 0,005 i 120. minucie, p = 0,001), co wskazuje na różnice w czasowym wzorcu wydzielania PRL między grupami.

Badacze zidentyfikowali również umiarkowaną dodatnią korelację między stężeniami GH i PRL w 90. minucie testu (r = 0,35, p < 0,05) oraz między stężeniami PRL i GH w 120. minucie testu (r = 0,35, p < 0,05), co sugeruje powiązanie mechanizmów regulacyjnych obu hormonów.

Jakie mechanizmy tłumaczą obserwacje?

Obserwowane różnice w dynamice PRL między grupami mogą wynikać z kilku potencjalnych czynników: (1) zmniejszonej aktywności funkcjonalnej komórek wydzielających GH i PRL u dzieci z GHD, (2) przedłużonej fazy stymulacji alfa2-adrenergicznej u dzieci z GHD lub (3) zaangażowania szlaku sygnałowego receptora GH w uwalnianie PRL. Warto podkreślić, że komórki wydzielające PRL i GH wywodzą się ze wspólnych komórek progenitorowych somatomammotropowych w przysadce mózgowej i mogą przekształcać się w somatotropy lub laktotropy w odpowiedzi na określone bodźce. Ponadto ich receptory strukturalnie należą do rodziny cytokin klasy I, a nie do klasycznych układów endokrynnych, co może tłumaczyć obserwowane interakcje.

Należy zaznaczyć, że agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych, w tym clonidyna, mogą działać poprzez podwójny mechanizm obejmujący zarówno hamowanie neuronów somatostatyny (GHIH) w jądrach okołokomorowych, jak i bezpośrednią stymulację uwalniania somatoliberyny (GHRH) z zakończeń aksonalnych w wyniosłości pośrodkowej. Badania na szczurach wykazały, że clonidyna w niskich dawkach (0,05 mg i 0,2 mg) hamowała wydzielanie PRL, co zostało potwierdzone w omawianym badaniu, podczas gdy wyższe dawki (5 mg/kg) prowadziły do uwalniania PRL do osocza.

Czy wyniki mogą wpłynąć na diagnostykę?

Autorzy badania wskazują, że chociaż samo monitorowanie PRL podczas testu z clonidyną nie może jednoznacznie różnicować między ISS a GHD, to różne wzorce regeneracji PRL mogą służyć jako dodatkowy marker w przypadkach granicznych wyników GH. Stanowi to istotną wskazówkę dla lekarzy endokrynologów, szczególnie w kontekście długotrwałych kontrowersji dotyczących niskiej powtarzalności testów stymulacji GH i trwającej debaty nad progiem odcięcia GH rozróżniającym GHD od prawidłowego wydzielania GH u dzieci.

W poprzednich badaniach autorzy wykazali dodatnią korelację między wydzielaniem GH w testach stymulacyjnych a nocnym wydzielaniem PRL, co oznacza, że niższe wydzielanie GH było związane ze zmniejszonym nocnym wydzielaniem PRL. Wykazano również, że wrodzone anomalie strukturalne osi podwzgórze-przysadka nie tylko upośledzają produkcję GH, ale także PRL. Jedyne wcześniejsze badanie oceniające zarówno poziomy GH, jak i PRL w testach stymulacyjnych z clonidyną u dzieci z GHD wykazało, zgodnie z obecnymi wynikami, że clonidyna hamuje wydzielanie PRL.

Jakie ograniczenia miało badanie?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczebność próby, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Ponadto, zmienność dobowa i status dojrzewania, będące uznanymi determinantami wydzielania PRL, mogły działać jako czynniki zakłócające mimo zastosowania standardowych warunków testowania. Mimo że moc statystyczna była wystarczająca do wykrycia głównych efektów, ograniczona liczba uczestników zwiększyła ryzyko błędów typu I i II, potencjalnie maskując subtelniejsze zależności. Wszystkie testy stymulacyjne przeprowadzono rano na czczo, aby zminimalizować wpływ rytmu dobowego i czynników żywieniowych, a standaryzowane warunki szpitalne zapewniły jednolite procedury, ograniczając zmienność wynikającą ze stresu czy niepokoju. Konieczna jest walidacja tych obserwacji w większych i bardziej zróżnicowanych populacjach.

Jak interpretować globalne wyniki badania?

Podsumowując, badanie wykazało, że stymulacja receptorów alfa2-adrenergicznych indukowana przez clonidynę prowadzi do przejściowego zahamowania poziomów PRL zarówno u dzieci z ISS, jak i GHD, jednak tylko pacjenci z ISS wykazują powrót poziomów PRL do wartości wyjściowych. Różnica we wzorcach obserwowanych między GHD i ISS sugeruje możliwą rolę sygnalizacji GH w regulacji PRL, co może mieć istotne znaczenie kliniczne w diagnostyce zaburzeń wzrastania u dzieci. Wyniki te dostarczają nowych informacji na temat neuroendokrynnych mechanizmów łączących wydzielanie GH i PRL oraz mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia odpowiedzi hormonalnych na stymulację alfa2-adrenergiczną.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone w Instytucie Badawczym Polskiej Matki w Łodzi wykazało istotne różnice w odpowiedzi prolaktyny na stymulację receptorów alfa2-adrenergicznych u dzieci z prawidłowym wydzielaniem hormonu wzrostu i z jego niedoborem. W badaniu wzięło udział 49 dzieci z niskorosłością, które podzielono na dwie grupy: z idiopatyczną niskorosłością wykazujące prawidłowe wydzielanie GH oraz z niedoborem hormonu wzrostu. Test stymulacyjny z użyciem clonidyny w dawce 0,15 mg/m² powierzchni ciała ujawnił, że u wszystkich dzieci następował początkowy spadek stężenia prolaktyny po 30 minutach, jednak dalsza dynamika wydzielania różniła się znacząco między grupami. U dzieci z prawidłowym wydzielaniem GH poziom prolaktyny stopniowo powracał do wartości wyjściowych, podczas gdy u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu pozostawał obniżony przez cały czas trwania testu bez istotnej regeneracji. Analiza statystyczna potwierdziła istotny efekt czasu oraz istotną interakcję grupa-czas, szczególnie w 90. i 120. minucie testu. Badacze zidentyfikowali również umiarkowaną dodatnią korelację między stężeniami GH i PRL w późniejszych fazach testu, co sugeruje powiązanie mechanizmów regulacyjnych obu hormonów. Obserwowane różnice mogą wynikać ze zmniejszonej aktywności funkcjonalnej komórek wydzielających hormony w przysadce, przedłużonej fazy stymulacji alfa2-adrenergicznej lub zaangażowania szlaku sygnałowego receptora GH w uwalnianie prolaktyny. Chociaż samo monitorowanie prolaktyny nie może jednoznacznie różnicować między idiopatyczną niskorosłością a niedoborem hormonu wzrostu, różne wzorce regeneracji prolaktyny mogą służyć jako dodatkowy marker diagnostyczny w przypadkach granicznych wyników GH. Badanie dostarcza nowych informacji na temat neuroendokrynnych mechanizmów łączących wydzielanie GH i PRL oraz może przyczynić się do lepszego zrozumienia odpowiedzi hormonalnych na stymulację alfa2-adrenergiczną u dzieci z zaburzeniami wzrastania.