Optymalizacja sedacji dzieci w OIOM: nowe dane o klonidynie

Czy badanie sedacji dzieci odzwierciedla współczesne wyzwania?

W badaniu CLonidine compared with midazolam for Sedation of children in the intensive care unit (CloSed) przeprowadzono randomizowaną, podwójnie zaślepioną, wieloośrodkową próbę kliniczną fazy III, porównującą skuteczność klonidyny i midazolamu w sedacji dzieci w oddziale intensywnej terapii pediatrycznej (PICU). Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu powolnej rekrutacji, jednak zebrane dane posłużyły do opracowania modeli farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK-PD) dla obu leków.

Badana populacja obejmowała 28 dzieci poniżej 18 roku życia, wymagających wentylacji mechanicznej i ciągłej sedacji przez co najmniej 24 godziny. Kryteria wykluczenia stanowiły m.in. wiek ciążowy poniżej 34 tygodni, ciężka niewydolność narządowa, urazy mózgu i astma oskrzelowa. Z grupy 28 pacjentów, 15 otrzymało klonidynę, a 13 midazolam. Wszystkim pacjentom podawano również morfinę w celu zapewnienia analgezji.

W badaniu zastosowano następujące schematy dawkowania: klonidyna – dawka nasycająca 2 μg/kg (przez 15 minut), następnie wlew ciągły 1 μg/kg/h; midazolam – dawka nasycająca 200 μg/kg, następnie wlew ciągły 100 μg/kg/h. Dawki były zmniejszane o połowę u noworodków poniżej 28 dni życia. Poziom sedacji oceniano co 3 godziny za pomocą skal COMFORT-B, NISS i NRS. Pobierano również próbki krwi do oznaczania stężenia leków i ich metabolitów, w tym 1-hydroksymidazolamu, morfiny 3-glukuronidu (M3G) i morfiny 6-glukuronidu (M6G).

Jakie modele PK i PK-PD ujawniają mechanizmy działania leków?

Na podstawie zebranych danych opracowano modele farmakokinetyczne dla obu leków. Model dla klonidyny opisano jako jednokompartmentowy, natomiast dla midazolamu zastosowano model jednokompartmentowy z dodatkowym kompartmentem dla jego aktywnego metabolitu (1-OH midazolam). W obu modelach uwzględniono wpływ masy ciała poprzez skalowanie allometryczne oraz dojrzewanie metaboliczne zależne od wieku postmenstruacyjnego (PMA). Parametry funkcji dojrzewania zostały ustalone na podstawie wcześniejszych publikacji Larssona i wsp. dla klonidyny oraz Andersona i wsp. dla midazolamu.

W badaniu oceniano również wpływ wariantów genetycznych enzymów metabolizujących (CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, UGT2B7, POR, COMT i MC1R) oraz receptorów zaangażowanych w mechanizm działania badanych leków (BCB1, GABA, MDR1, MRP1, MRP2, MRP4, BRCP, ADRA2A, OPRM1, OCT1, ABCC3, IL-1Ra, IL-1b, ARRB2 i STAT6). Jednakże analiza farmakogenetyczna nie wykazała istotnych statystycznie związków między badanymi polimorfizmami a klirensem klonidyny i midazolamu, prawdopodobnie ze względu na małą liczebność próby.

Następnie opracowano modele PK-PD, łączące stężenia leków z efektem sedacyjnym mierzonym skalą COMFORT-B. Najlepsze dopasowanie uzyskano stosując sigmoidalny model inhibicyjny Emax. W modelach uwzględniono również efekt znieczulenia pooperacyjnego u pacjentów, którzy przeszli operację przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów z grupy midazolamu wykazano dodatkowo istotny wpływ propofolu na wynik skali COMFORT-B. Wartości EC50 (stężenie wywołujące 50% maksymalnego efektu) wynosiły 186 ng/ml dla midazolamu i 2,73 ng/ml dla klonidyny. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na leki, co odzwierciedlało złożoną i heterogenną naturę populacji krytycznie chorych dzieci.

Czy zmiana dawkowania poprawi sedację bez ryzyka?

Przeprowadzone symulacje wykazały, że dawki klonidyny i midazolamu stosowane w praktyce klinicznej mogą być niewystarczające do zapewnienia optymalnej sedacji. Wyniki sugerują, że dawka nasycająca klonidyny powinna być zwiększona do 4 μg/kg, a wlew ciągły do 3 μg/kg/h. Dla midazolamu zalecane dawki to 200 μg/kg (nasycająca) i 200 μg/kg/h (wlew ciągły). Dla obu leków, szacowany medianowy czas osiągnięcia stężenia EC50 wynosił około 3 godziny po podaniu pierwszej dawki.

Wyniki modelowania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, które sugerowały większe zapotrzebowanie na leki sedacyjne u dzieci leczonych w oddziale intensywnej terapii. Należy jednak pamiętać, że zwiększone dawki obu leków wiążą się z większym ryzykiem działań niepożądanych, takich jak bradykardia i hipotensja w przypadku klonidyny oraz depresja oddechowa, tolerancja i zespół odstawienny w przypadku midazolamu. Stosowanie infuzji sterowanej stężeniem docelowym (target-controlled infusion) mogłoby pomóc w lepszej kontroli tych działań niepożądanych.

Brak wpływu morfiny i jej metabolitów na wynik skali COMFORT-B można wyjaśnić kilkoma czynnikami. Po pierwsze, wszyscy pacjenci otrzymywali ciągły wlew morfiny, co prawdopodobnie prowadziło do stabilnych stężeń w osoczu i minimalnej zmienności międzyosobniczej. Po drugie, skala COMFORT-B jest przede wszystkim przeznaczona do oceny sedacji i stresu behawioralnego, a nie analgezji, przez co może być suboptymalna do wykrywania efektów morfiny. Po trzecie, brak mierzalnego wpływu mógł również odzwierciedlać tolerancję na morfinę lub subterapeutyczne poziomy ekspozycji w tej konkretnej kohorcie.

Głównym ograniczeniem analizy była mała liczebność próby, co wpłynęło na precyzję oszacowań parametrów modeli. Ponadto, ze względu na ograniczenia projektowe i małą liczebność próby, nie przeprowadzono formalnych testów asocjacji genetycznych z parametrami PK-PD. Mimo to, opracowane modele PK-PD adekwatnie opisywały obserwowane dane i stanowią użyteczne narzędzie do optymalizacji dawkowania klonidyny i midazolamu w pediatrycznej intensywnej terapii.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat optymalnego stosowania klonidyny i midazolamu w PICU. Wyniki sugerują, że dla zapewnienia odpowiedniej sedacji u mechanicznie wentylowanych dzieci, dawki obu leków powinny być wyższe niż obecnie stosowane w praktyce klinicznej. Te wnioski mogą przyczynić się do poprawy zarządzania sedacją i bólem u krytycznie chorych dzieci.

Podsumowanie

Badanie CloSed, mimo przedwczesnego zakończenia z powodu powolnej rekrutacji, dostarczyło istotnych danych dotyczących sedacji dzieci w oddziałach intensywnej terapii. Analiza objęła 28 pacjentów poniżej 18 roku życia, z których 15 otrzymało klonidynę, a 13 midazolam. Opracowane modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne uwzględniały wpływ masy ciała i wieku postmenstruacyjnego na metabolizm leków. Wartości EC50 wyniosły 186 ng/ml dla midazolamu i 2,73 ng/ml dla klonidyny, przy czym zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na leczenie. Przeprowadzone symulacje wykazały, że dawki stosowane w praktyce klinicznej mogą być niewystarczające do zapewnienia optymalnej sedacji. Dla klonidyny zalecana dawka nasycająca to 4 μg/kg, a wlew ciągły 3 μg/kg/h, natomiast dla midazolamu odpowiednio 200 μg/kg i 200 μg/kg/h. Analiza nie wykazała istotnego wpływu badanych polimorfizmów genetycznych na klirens leków, prawdopodobnie ze względu na małą liczebność próby. Morfina, podawana wszystkim pacjentom, nie wykazała mierzalnego wpływu na wynik skali COMFORT-B, co może wynikać ze stabilnych stężeń w osoczu oraz specyfiki skali oceniającej przede wszystkim sedację, a nie analgezję. Głównym ograniczeniem badania była mała liczebność próby wpływająca na precyzję oszacowań parametrów modeli. Wyniki sugerują konieczność stosowania wyższych dawek obu leków niż obecnie praktykowane, jednak należy pamiętać o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, takich jak bradykardia i hipotensja dla klonidyny oraz depresja oddechowa i zespół odstawienny dla midazolamu.