Clonidyna w kontroli bólu po operacjach kręgosłupa – wyniki najnowszych badań

Czy clonidyna to odpowiedź na wyzwania kontroli bólu po operacjach kręgosłupa?

Stosowanie clonidyny w kontroli bólu po operacjach kręgosłupa nie przynosi oczekiwanych korzyści, wykazało najnowsze badanie. Pomimo obiecujących właściwości analgetycznych, pojedyncza dawka dożylna tego leku okazała się nieskuteczna w redukcji zapotrzebowania na opioidy oraz zmniejszeniu intensywności bólu pooperacyjnego.

Ból pooperacyjny stanowi istotny problem kliniczny, szczególnie u pacjentów po operacjach kręgosłupa, którzy są narażeni na dotkliwy dyskomfort i przedłużone stosowanie opioidów. Multimodalne zarządzanie bólem jest obecnie standardem opieki pooperacyjnej, jednak opioidy pozostają podstawowym wyborem w leczeniu bólu o nasileniu umiarkowanym do silnego. Chociaż skuteczne, niosą ze sobą ryzyko działań niepożądanych takich jak sedacja, nudności, wymioty, zaparcia oraz ryzyko długotrwałego stosowania. W tym kontekście, poszukiwanie alternatywnych środków analgetycznych jest niezwykle istotne.

Clonidyna, pierwotnie wprowadzona na rynek jako lek przeciwnadciśnieniowy, ze względu na swoje właściwości analgetyczne wydawała się wartościowym komponentem multimodalnego zarządzania bólem. Działa poprzez wiązanie się z receptorami alfa-2 adrenergicznymi, które są szeroko rozpowszechnione w organizmie. Jej właściwości przeciwbólowe są prawdopodobnie związane z wiązaniem receptorów zarówno na poziomie rdzeniowym, jak i nadrdzeniowym. Po podaniu dożylnym clonidyna osiąga szczytowe stężenie w osoczu w ciągu 10 minut i ma okres półtrwania wynoszący 6-23 godzin. Warto zauważyć, że lek ten może powodować działania niepożądane, takie jak bradykardia, hipotensja i sedacja.

Wcześniejsze badania sugerowały, że okołooperacyjne podawanie clonidyny dożylnie zmniejsza intensywność bólu pooperacyjnego i zużycie opioidów. Jednak większość tych badań opublikowano kilka lat temu i wykazują one ograniczenia związane z projektem i wielkością próby. W ostatnich latach opublikowano tylko kilka randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących okołooperacyjnego stosowania clonidyny. Badania te porównują jednak clonidynę dożylną z innymi środkami farmakologicznymi, takimi jak deksmedetomidyna, ketamina i siarczan magnezu, lub wykorzystują inne drogi podania, w tym dootrzewnową i dokanałową. “Clonidyna jest szeroko stosowana w warunkach klinicznych w krajach skandynawskich, ale nadal istnieje luka w wiedzy dotycząca jej śródoperacyjnego zastosowania w pooperacyjnym zarządzaniu bólem” – piszą autorzy badania.

Jak zaprojektowano badanie i dobierano pacjentów?

Aby wypełnić tę lukę, zespół badawczy przeprowadził randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w jednym ośrodku. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP) oraz było monitorowane przez jednostkę GCP w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus w Danii. Protokół badania został zatwierdzony przez Komisje Etyki Badań Medycznych, Duńską Agencję Leków (DKMA) oraz Duńską Agencję Ochrony Danych.

Badanie objęło pacjentów poddawanych operacji kręgosłupa z powodu choroby zwyrodnieniowej. Kryteria wykluczenia obejmowały: wiek poniżej 18 lat, status fizyczny ASA IV lub V, alergię na clonidynę, niezdolność do wyrażenia świadomej zgody, ciężką niewydolność nerek, ciężką bradyarytmię, ciężką chorobę niedokrwienną serca, ciężką zastoinową niewydolność serca, rozsianą chorobę nowotworową, ciążę/laktację i/lub planowane leczenie analgezją zewnątrzoponową, metadonem lub ketaminą w okresie okołooperacyjnym.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymania pojedynczej dawki śródoperacyjnej clonidyny dożylnej (3 μg/kg) lub placebo zawierającego izotoniczną sól fizjologiczną. Użytkownicy opioidów (pacjenci stosujący opioidy codziennie przez co najmniej 14 dni przed operacją) i osoby niestosujące opioidów były randomizowane oddzielnie. Apteka wygenerowała listę randomizacji w blokach po czterech i sześciu pacjentów.

Leki badane dostarczono w zapieczętowanych zestawach o identycznym wyglądzie zewnętrznym. Każdy zestaw miał przypisany kolejny numer randomizacji i zawierał fiolki clonidyny (Clotaxip, 2 mL × 150 μg/mL) lub izotoniczną sól fizjologiczną (NaCl 10 mL × 9 mg/mL) oraz jedną torbę 100 mL izotonicznej soli fizjologicznej. Pacjenci w grupie clonidyny otrzymywali 3 μg/kg, obliczone przy użyciu rzeczywistej masy ciała dla wskaźnika masy ciała (BMI) < 25 lub idealnej masy ciała dla BMI > 25.

Operacja i znieczulenie przebiegały zgodnie ze standardowymi procedurami. Pacjenci przechodzili operację kręgosłupa w pozycji leżącej na brzuchu pod znieczuleniem ogólnym indukowanym i utrzymywanym propofolem i remifentanilem. Lek badany (clonidyna lub placebo) podawano w infuzji przez 5-10 minut bezpośrednio po intubacji. Noradrenalina (10 μg/mL) była podawana w infuzji z szybkością 0,02-0,2 μg/kg/min u wszystkich pacjentów. Hipotensję leczono płynami i/lub lekami wazopresyjnymi, a bradykardię atropiną według uznania anestezjologa.

Śródoperacyjna analgezja obejmowała pojedynczą dawkę paracetamolu (1000 mg), fentanylu (100 μg) i ketorolaku (30 mg), jeśli nie było przeciwwskazań, oraz morfinę (0,1-0,2 mg/kg) lub oksykodon (0,1-0,15 mg/kg). Bupiwakaina z adrenaliną (2,5 mg/mL i 5 μg/mL) była infiltrowana do skóry przez chirurga przed zamknięciem. Aby zapobiec pooperacyjnym nudnościom i wymiotom (PONV), pacjenci otrzymywali deksametazon (4 mg) i ondansetron (4 mg).

Głównym punktem końcowym badania było zużycie opioidów mierzone jako skumulowany ekwiwalent morfiny dożylnej w miligramach w ciągu pierwszych 3 godzin po przybyciu do PACU (oddziału opieki pooperacyjnej). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zużycie opioidów w ciągu pierwszych 6 godzin, intensywność bólu w spoczynku i podczas kaszlu mierzoną na skali NRS (0-10), występowanie PONV (pooperacyjne nudności i wymioty) oraz poziomy sedacji mierzone przy użyciu Skali Sedacji Ramsay’a (1-6).

Do badania zakwalifikowano 129 pacjentów, przydzielając 65 do grupy clonidyny i 64 do grupy placebo. Spośród nich 122 pacjentów otrzymało badany lek. Dwóch pacjentów wykluczono po podaniu leku z powodu powikłań chirurgicznych. Ostatecznie dane od 120 pacjentów (61 clonidyna, 59 placebo) zostały uwzględnione w końcowej analizie. Charakterystyka wyjściowa była porównywalna między grupami, z wyjątkiem nieistotnego większego odsetka pacjentów z wcześniejszą operacją kręgosłupa w grupie clonidyny.

Jakie wnioski płyną z wyników badania?

Wyniki badania były zaskakujące. Mediana pooperacyjnego zużycia morfiny dożylnej w ciągu pierwszych 3 godzin wynosiła 5 mg (0-15) w grupie clonidyny i 10 mg (0-15) w grupie placebo (p = 0,58). Podobnie, nie zaobserwowano różnicy w zużyciu morfiny dożylnej w ciągu pierwszych 6 godzin: 6,7 mg (3,3-19,0) w przypadku clonidyny i 10,0 mg (1,7-16,6) w przypadku placebo (p = 0,76). Intensywność bólu (NRS, 0-10) w spoczynku i podczas kaszlu była podobna między grupami otrzymującymi clonidynę i placebo we wszystkich punktach czasowych.

Mediana czasu pobytu w PACU wynosiła 105 minut (90-134) dla clonidyny i 120 minut (90-138) dla placebo (p = 0,46). Mediana pobytu w szpitalu wynosiła 25 godzin (22-31) dla clonidyny i 26 godzin (22-43) dla placebo (p = 0,56). Po miesiącu 13 pacjentów z grupy clonidyny i 9 pacjentów z grupy placebo zgłosiło codzienne stosowanie opioidów. Mediana spożycia morfiny doustnej była podobna: 30 (10-30) mg w grupie clonidyny w porównaniu do 20 mg (15-30) w grupie placebo (p = 0,39).

Co ciekawe, hipotensja wymagająca leczenia występowała częściej w grupie clonidyny (25 vs. 13 pacjentów, p = 0,04). Bradykardia była leczona u dwóch pacjentów w grupie clonidyny i jednego pacjenta w grupie placebo, bez przypadków arytmii w żadnej z grup. Jeden pacjent w grupie placebo rozwinął ciężki zatrzymanie oddychania po przybyciu do PACU, które zostało skutecznie leczone nalokonem. Występowanie PONV i poziomy sedacji były podobne między grupami clonidyny i placebo podczas okresu obserwacji w PACU.

Dlaczego clonidyna nie wykazała oczekiwanej skuteczności w tym badaniu? Autorzy sugerują kilka możliwych wyjaśnień. “Brak efektu clonidyny w naszym badaniu może być spowodowany kilkoma czynnikami” – piszą badacze. Po pierwsze, dawka mogła być zbyt niska, aby osiągnąć efekt przeciwbólowy. Wybrano 3 μg/kg, aby zrównoważyć skuteczność przeciwbólową z minimalnymi działaniami niepożądanymi, ponieważ wyższa dawka nasycająca (5 μg/kg) była związana z częstszymi działaniami niepożądanymi, w tym hipotensją i sedacją. Po drugie, brak ciągłej infuzji mógł ograniczyć jej efekt. Po trzecie, krótki okres monitorowania pooperacyjnego zużycia opioidów mógł wpłynąć na wyniki – pomiar zużycia opioidów w ciągu pierwszych 12 godzin mógłby ujawnić efekt.

Ponadto, zastosowanie multimodalnego zarządzania bólem (paracetamol, fentanyl, ketorolak, miejscowa infiltracja analgetyczna oraz morfina lub oksykodon) w obu grupach prawdopodobnie zmniejszyło pooperacyjny ból i zapotrzebowanie na opioidy, potencjalnie maskując dodatkowe korzyści z clonidyny. Chociaż podejście to zwiększa zewnętrzną ważność badania, czyniąc je bardziej porównywalnym z praktyką kliniczną, utrudnia również wykrycie różnic między grupami.

Badanie miało kilka mocnych stron, w tym zaślepiony, kontrolowany placebo projekt i jednoośrodkowe ustawienie, zapewniające spójne procedury w znieczuleniu, operacji i pooperacyjnym zarządzaniu bólem. Udana randomizacja zminimalizowała błąd selekcji i zwiększyła wewnętrzną ważność.

Badanie miało również pewne ograniczenia. Po pierwsze, obliczenie mocy badania oparto na redukcji zużycia morfiny dożylnej o 10 mg, ale różnicy tej nie udało się wykazać, ponieważ średnie zużycie morfiny w grupie placebo było już poniżej 10 mg. Po drugie, nie zastosowano miary wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROM) jako głównego punktu końcowego, takiego jak intensywność bólu, satysfakcja pacjenta lub jakość życia. Jednak intensywność bólu została uwzględniona jako drugorzędowy punkt końcowy. Po trzecie, można argumentować, że dokładniejszy pomiar zapotrzebowania na opioidy można byłoby uzyskać za pomocą urządzenia do analgezji kontrolowanej przez pacjenta.

Jakie są implikacje tych wyników dla praktyki klinicznej? Czy strategie zarządzania bólem pooperacyjnym powinny zostać zmodyfikowane? To pytania, które powinny skłonić do refleksji nad obecnymi protokołami leczenia bólu po operacjach kręgosłupa. Czy możliwe są inne schematy dawkowania clonidyny, które mogłyby przynieść korzyści? Czy określone podgrupy pacjentów mogłyby odnieść większe korzyści z tego leku?

W podsumowaniu, to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wykazało, że śródoperacyjne podanie clonidyny nie zmniejszyło pooperacyjnego zużycia opioidów ani intensywności bólu u pacjentów poddawanych operacji kręgosłupa. Wyniki te podkreślają potrzebę dalszych badań nad optymalizacją multimodalnych strategii zarządzania bólem w tej populacji pacjentów.

Podsumowanie

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne przeprowadzone w Danii wykazało, że śródoperacyjne podanie clonidyny w dawce 3 μg/kg nie przynosi oczekiwanych korzyści w kontroli bólu po operacjach kręgosłupa. Badanie objęło 120 pacjentów podzielonych na grupę otrzymującą clonidynę oraz placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie zużycia morfiny, intensywności bólu czy długości pobytu w szpitalu. W grupie otrzymującej clonidynę częściej występowała hipotensja wymagająca leczenia. Wyniki sugerują, że pojedyncza dawka dożylna clonidyny nie jest skutecznym komponentem multimodalnego zarządzania bólem pooperacyjnym u pacjentów po operacjach kręgosłupa, mimo jej wcześniej opisywanych właściwości analgetycznych.