Klonidyna IT w terapii bólu nowotworowego – analiza skuteczności i bezpieczeństwa

Retrospektywna analiza adjuwantowej terapii – czy klonidyna IT naprawdę pomaga?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym akademickim ośrodku onkologicznym analizowało zastosowanie klonidyny podawanej drogą intratekalną (IT) jako adiuwanta w leczeniu bólu nowotworowego. Badanie skupiło się na ocenie skuteczności i bezpieczeństwa dodania klonidyny do istniejących schematów terapii z wykorzystaniem pompy intratekalnej (ITP) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową.

Badanie to jest istotne w kontekście klinicznym, gdyż ponad 30% pacjentów z przerzutowym lub zaawansowanym rakiem doświadcza umiarkowanego do silnego bólu, a u około 10-30% pacjentów z ograniczoną oczekiwaną długością życia standardowa terapia według schodka analgetycznego WHO nie zapewnia odpowiedniej ulgi w bólu. Dla tych pacjentów terapia celowanego podawania leków (TDD) za pomocą pompy intratekalnej stanowi przełomowe rozwiązanie w zapewnieniu ulgi w bólu. Chociaż tylko morfina i zikonotyd są zatwierdzone przez FDA i EMA do podawania intratekalnego w leczeniu bólu, inne leki, w tym klonidyna, są stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi.

Grupa badana obejmowała 18 pacjentów z bólem nowotworowym, którzy mieli założoną pompę intratekalną i otrzymywali klonidynę jako dodatek do dotychczasowego schematu leczenia. Średni wiek pacjentów wynosił 57 lat, a 44% stanowili mężczyźni. W badanej grupie 17% pacjentów doświadczało bólu nocyceptywnego, 28% neuropatycznego, a 55% bólu mieszanego. Większość pacjentów (83%) miała końcówkę cewnika pompy umieszczoną na poziomie T8 lub poniżej. Pacjenci reprezentowali różnorodne typy nowotworów, z czego najczęstsze były mięsaki i rak jelita grubego.

Jak zmienia się dawkowanie i efektywność leczenia?

Analiza danych objęła okres od momentu włączenia klonidyny do schematu leczenia oraz dwa punkty obserwacji: pierwszy po 1-3 miesiącach (mediana 64 dni) oraz drugi po ponad 3 miesiącach (mediana 145 dni). Głównymi ocenianymi parametrami były: natężenie bólu mierzone w skali VAS (Visual Analog Scale), dzienne zapotrzebowanie na opioidy systemowe wyrażone jako równoważniki morfiny (MME), występowanie działań niepożądanych związanych z lekami oraz dawki jednocześnie stosowanych leków intratekalnych.

Wyniki badania nie wykazały istotnych statystycznie zmian w natężeniu bólu ani w zapotrzebowaniu na systemowe opioidy w żadnym z punktów obserwacji po wprowadzeniu klonidyny IT. Mediana dawki klonidyny IT przy rozpoczęciu leczenia wynosiła 30,2 mcg/dzień i zwiększyła się istotnie do 41,3 mcg/dzień przy pierwszej obserwacji kontrolnej (p=0,018). Zaobserwowano istotny wzrost dawek intratekalnej bupiwakainy oraz opioidów przy pierwszej obserwacji kontrolnej. Przy drugiej obserwacji kontrolnej tylko dawki opioidów IT (z uwzględnieniem dawek ciągłych i doraźnych) pozostały istotnie wyższe w porównaniu do momentu rozpoczęcia podawania klonidyny.

Szczególnie interesującym odkryciem była tendencja do zmniejszania się częstości występowania działań niepożądanych związanych z lekami w okresach obserwacji. Częstość występowania działań niepożądanych zmniejszyła się z 56% w momencie rozpoczęcia podawania klonidyny do 33% przy pierwszej obserwacji kontrolnej i 28% przy drugiej obserwacji kontrolnej. Analiza regresji logistycznej wykazała, że wyższe dawki klonidyny IT były jedynym istotnym predyktorem mniejszej częstości występowania działań niepożądanych. Na podstawie tej analizy badacze zaproponowali zalecaną dawkę początkową klonidyny IT w zakresie 40-60 mcg/dzień dla bólu nowotworowego, ponieważ wiązała się ona z 50-75% niższą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stanu wyjściowego.

Jak klonidyna IT wpływa na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia?

Warto podkreślić mechanizm działania klonidyny jako agonisty receptorów alfa-2, którego działanie przeciwbólowe jest związane z aktywacją zależnych od monoamin endogennych szlaków modulujących ból w rdzeniu kręgowym, hamowaniem miejsca sinawego (locus coeruleus) w mózgu oraz działaniem przeciwzapalnym poprzez hamowanie uwalniania cytokin, w tym TNF-alfa, IL1 i IL6, za pośrednictwem szlaków NF-kB i p38. Jedno z pierwszych zastosowań intratekalnej klonidyny miało miejsce w 1986 roku, w połączeniu z opioidem IT u pacjenta z terminalnym bólem nowotworowym jamy brzusznej. Obecnie klonidyna jest szczególnie preferowana w leczeniu bólu neuropatycznego.

Potencjalne działania niepożądane klonidyny – przede wszystkim hipotensja, bradykardia i sedacja – ograniczyły jej stosowanie jako terapii pierwszego rzutu IT w leczeniu opornego bólu. Warto jednak zauważyć, że w przypadku klonidyny IT zaobserwowano również działanie presyjne przy wyższych dawkach IT, gdy była podawana jako monoterapia w analgezji pooperacyjnej po cięciu cesarskim.

Autorzy badania podkreślają, że u pacjentów z bólem nowotworowym zwiększanie dawek opioidów jest często nieuniknione w miarę postępu choroby, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych związanych z lekami. Dodanie klonidyny IT w niskich dawkach może pomóc w utrzymaniu skutecznej kontroli bólu bez zwiększania częstości działań niepożądanych. Mimo że wytyczne Polyanalgesic Consensus Conference (PACC) zalecają klonidynę jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w dawkach początkowych 20-100 mcg/dzień, niniejsze badanie sugeruje, że klonidyna IT może być rozważana wcześniej jako lek adiuwantowy w terapii wielolekowej.

Jak interpretować wyniki badania i zalecenia dawkowania?

W literaturze opisywano różne schematy dawkowania klonidyny IT – od 75 mcg/dzień do nawet 950 mcg/dzień w badaniu Ackermana i wsp. z 2003 roku, czy też 72-144 mcg/dzień w badaniu Mastenbroeka i wsp. dotyczącym specyficznie bólu nowotworowego. Obecne badanie dostarcza danych na temat bezpiecznych dawek początkowych klonidyny IT w leczeniu aktywnego bólu nowotworowego, które wiążą się ze znacznym zmniejszeniem działań niepożądanych.

Autorzy przyznają, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak grupy kontrolnej, retrospektywny charakter oraz małą liczebność badanej grupy. Ponadto, ze względu na retrospektywny charakter danych, równoważniki morfiny (MME) były obliczane na podstawie informacji o aktywnych zleceniach i/lub przeglądu notatek w elektronicznej dokumentacji medycznej – niestety, jeśli dawkowanie opioidów nie zostało zaktualizowane w żadnym z tych miejsc, rzeczywista różnica mogła nie zostać uchwycona. Niemniej jednak, jest to jedno z największych badań retrospektywnych analizujących specyficznie dawkowanie klonidyny IT u pacjentów z bólem nowotworowym.

Podsumowując, niskodawkowa klonidyna IT może być stosowana jako adiuwant pierwszego rzutu do leków miejscowo znieczulających i opioidów w celowanym podawaniu leków przy dawkach początkowych 40-60 mcg/dzień. Dodanie klonidyny IT powinno umożliwić utrzymanie skutecznego łagodzenia bólu bez narastającego rozwoju działań niepożądanych związanych z opioidami wraz ze zwiększaniem ich dawek.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w akademickim ośrodku onkologicznym objęło 18 pacjentów z bólem nowotworowym leczonych za pomocą pompy intratekalnej z dodatkiem klonidyny. Średni wiek pacjentów wynosił 57 lat, a głównym typem bólu był ból mieszany. Analiza wykazała, że początkowa dawka klonidyny IT wynosiła 30,2 mcg/dzień i wzrosła do 41,3 mcg/dzień przy pierwszej kontroli. Nie zaobserwowano istotnych zmian w natężeniu bólu ani zapotrzebowaniu na opioidy systemowe, jednak zauważono znaczący spadek częstości występowania działań niepożądanych z 56% do 28%. Na podstawie wyników badania zaproponowano optymalną dawkę początkową klonidyny IT w zakresie 40-60 mcg/dzień, która wiązała się z 50-75% redukcją działań niepożądanych. Badanie, mimo ograniczeń wynikających z jego retrospektywnego charakteru, sugeruje, że niskodawkowa klonidyna IT może być skutecznym adiuwantem pierwszego rzutu w terapii bólu nowotworowego.

Bibliografia

Bulat Evgeny, Chaturvedi Rahul, Johnson Peyton, Rakesh Neal and Gulati Amitabh. The Addition of Intrathecal Clonidine to Reduce Medication-Related Side-Effects in Cancer Pain: A Retrospective Cohort Study. Journal of Pain Research 2025, 18(6), 1503-1509. DOI: https://doi.org/10.2147/JPR.S504556.